Choroba Fabry'ego: jakie są objawy tej rzadkiej choroby genetycznej?

Choroba Fabry'ego należy do grupy bardzo rzadkich chorób. Częstość jej występowania wynosi mniej niż 5 pacjentów na 10 000 mieszkańców.

Choroby te określa się mianem "chorób sierocych".

Mają one swoje wady: ponieważ cierpi na nie bardzo niewielki odsetek populacji, nie ma presji na firmy farmaceutyczne, aby wspierały badania i rozwój leków na te rzadkie choroby.

Tak jest również w przypadku choroby Fabry'ego. Znamy przyczynę tej choroby, ale jak dotąd dostępna jest jedynie terapia objawowa lub zastępcza.

Choroba Fabry'ego jest związana z chromosomem X. Kobiety mają dwa chromosomy X w swoim genomie, mężczyźni jeden X i jeden Y.

W tej wrodzonej chorobie dochodzi do rozległych uszkodzeń wielonarządowych.

Są one spowodowane defektem metabolicznym w rozkładzie glikosfingolipidów, które są przechowywane w zwiększonych ilościach w lizosomach komórkowych (organellach zawierających enzymy) w całym organizmie.

Najbardziej dotknięte są narządy układu sercowo-naczyniowego i nerki.

Glikosfingolipidy to, w uproszczeniu, związki lipidów ze składnikiem węglowodanowym. Są one pochodnymi ceramidu.

Te związki chemiczne pełnią różne ważne funkcje w organizmie. Jedną z nich jest na przykład funkcja strukturalna w błonach komórkowych, które są bardziej stabilne i mocniejsze dzięki glikosfingolipidom.

Występują one głównie w mózgu jako cerebrozydy i gangliozydy, ale także w niektórych innych narządach, takich jak wątroba, śledziona, nerki, naczynia krwionośne i inne.

Częstość występowania choroby Fabry'ego wynosi około 1 na 40 000 przypadków, jednak liczba ta może być zaniżona. Jest to rzadka choroba, a jej rozpoznanie nie jest wystarczające. Czasami diagnozuje się ją dopiero po śmierci pacjenta.

Choroba dotyka wszystkie rasy i grupy etniczne. Mężczyźni chorują ciężej niż kobiety. Mężczyźni są również diagnozowani wcześniej i nie żyją z chorobą tak długo jak kobiety.

Choroba została po raz pierwszy opisana w 1898 r. Dwóch niemieckich dermatologów, William Anderson i Johannes Fabry, niezależnie zauważyło zmiany skórne u swoich pacjentów. Nazwali je angiokeratoma, dlatego też w starszej literaturze choroba ta nazywana jest również chorobą Fabry'ego-Andersena.

Inni wybitni naukowcy i lekarze również zajmowali się tą chorobą. Na przykład Brady w XIX wieku wyjaśnił przyczynę zwiększonego odkładania się glikosfingolipidów na podstawie defektu enzymu alfa-galaktozydazy. Kornreich i jego koledzy rozszyfrowali kod genetyczny tego enzymu, co pozwoliło na jego laboratoryjne przygotowanie.

Choroba genetyczna związana z chromosomem płciowym X oznacza, że gen na długim ramieniu chromosomu płciowego X został zmutowany.

Ten chromosom płciowy koduje między innymi białka do produkcji enzymu lizosomalnego zwanego alfa-galaktozydazą.

U mężczyzn choroba ma cięższy przebieg i zwykle występuje u nich w pełnej postaci. Dzieje się tak, ponieważ mają oni tylko jeden chromosom X, który jest dotknięty mutacją. Przekazują oni ten zmutowany chromosom X następnemu pokoleniu, wszystkim swoim córkom.

Zdrowy chromosom Y jest przekazywany synowi. Synowie nigdy nie dziedziczą choroby po ojcu.

Córki natomiast dziedziczą zmutowany chromosom X ojca i zdrowy chromosom X matki.

Kobieta z dwoma chromosomami X może być również nosicielką, jeśli jej potomstwo odziedziczy chromosom X dotknięty mutacją. Statystycznie jedna połowa potomstwa otrzyma zdrowy gen, a druga połowa zmutowany gen. W rzeczywistości zależy to od przypadku.

Istnieje około 200 znanych mutacji tego genu, które prowadzą do choroby Fabry'ego.

W przypadku niedoboru alfa-galaktozydazy, glikosfingolipid gromadzi się w lizosomach (stąd nazwa "choroba lizosomalna"). Jego nadmiar uszkadza strukturę i funkcję narządów ciała.

Oprócz dysfunkcji lizosomalnej, stres oksydacyjny i zaburzenia w komórkowych kanałach wapniowych i potasowych również przyczyniają się do uszkodzeń, powodując rozregulowanie między pobieraniem i wydalaniem składników odżywczych.

W rezultacie metabolizm energetyczny komórki zostaje zaburzony, powodując jej śmierć.

Uszkodzenie naczyń krwionośnych powoduje upośledzenie dostarczania składników odżywczych i tlenu do tkanek. Tkanki ulegają zwłóknieniu. Oznacza to, że funkcjonalne narządy stają się bezwartościowymi, stwardniałymi, włóknistymi masami.

Objawy choroby Fabry'ego zależą od wariantu i resztkowej funkcji enzymu alfa-galaktozydazy. Obraz kliniczny jest zatem bardzo zróżnicowany. Nie każdy pacjent ma taki sam przebieg choroby.

Czasami mogą występować tylko niektóre objawy, na przykład u kobiet z późniejszym początkiem i łagodniejszą postacią choroby.

Istnieje kilka postaci choroby Fabry'ego.

Postać klasyczna z w pełni rozwiniętym obrazem klinicznym najczęściej dotyka mężczyzn. Warianty atypowe to podtypy, w których choroba może dotyczyć głównie tylko jednego układu narządów, np. podtyp nerkowy lub wariant sercowy.

Klasyczna postać choroby Fabry'ego

Ta postać rozwija się, gdy aktywność enzymu alfa-galaktozydazy jest mniejsza niż 1% normy.

Objawy neurologiczne

Pierwsze objawy pojawiają się już w dzieciństwie. Dzieci cierpią na tak zwaną akroparestezję. Jest to nieprzyjemne mrowienie, pieczenie, bolesne uczucie na krawędziach dłoni i stóp, zwłaszcza w palcach.

Przyczyną tych dziwnych doznań jest uszkodzenie cienkich włókien nerwów obwodowych. Pacjenci mogą doświadczać ich codziennie i przez cały dzień. Nasilają się w środowiskach o podwyższonej temperaturze, podczas gorączki, podczas ćwiczeń lub w sytuacjach stresujących lub wymagających emocjonalnie.

Zaangażowanie naczyń krwionośnych zwiększa ryzyko tworzenia się skrzepów z następczą embolizacją do mózgu. Pacjent cierpi na częste bóle i zawroty głowy.

Istnieje również zwiększone ryzyko nagłego udaru, gdy skrzep zatka naczynie krwionośne w mózgu. Prowadzi to do niewystarczającego dopływu krwi, tj. niedokrwienia. Jest to jedno z zagrażających życiu zagrożeń związanych z chorobą Fabry'ego.

Uszkodzenie nerek

Jednym z najpoważniejszych uszkodzeń jest utrata funkcji nerek - nefropatia.

Już w wieku 20 lat laboratoryjne oznaki uszkodzenia są obecne we krwi i moczu. Zaczynają się jako mikroalbuminuria, czyli obecność najmniejszych cząsteczek białka w moczu.

W miarę postępu zaburzenia nerki zaczynają "wyrzucać" większe cząsteczki białka do moczu i rozwija się białkomocz. Przy prawidłowej czynności nerek białko nie jest obecne w moczu, ponieważ nerki oszczędzają je na potrzeby organizmu.

Zaburzenie to pogarsza się wraz z wiekiem. Glikosfingolipidy stopniowo gromadzą się wszędzie w nerkach, w komórkach nerkowych, kanalikach nerkowych, naczyniach krwionośnych i mięśniach gładkich.

Zmiany te są niestety nieodwracalne. Następuje segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych, czyli stopniowa utrata i zwłóknienie najważniejszej jednostki nerkowej, kłębuszka nerkowego. We krwi gromadzą się azotowe substancje odpadowe, zwłaszcza mocznik.

Ostatnim etapem choroby jest niewydolność nerek, w której dochodzi do stwardnienia i zaniku kanalików nerkowych.

Pacjenci na tym etapie muszą zostać poddani hemodializie i przygotowani na ewentualną konieczność przeszczepu nerki. Występuje to między 40. a 50. rokiem życia.

Uszkodzenie dróg oddechowych

Nagromadzenie glikosfingolipidów w płucach i oskrzelach powoduje chorobę obturacyjną. Objawia się ona dusznością w spoczynku i podczas aktywności, świszczącym oddechem, przewlekłym kaszlem i częstym zapaleniem oskrzeli.

Upośledzenie układu sercowo-naczyniowego

Uszkodzenie naczyń krwionośnych i serca jest najczęstszą przyczyną śmierci u pacjentów z chorobą Fabry'ego. Glikosfingolipidy odkładają się w komórkach tworzących wewnętrzną wyściółkę (śródbłonek) serca.

Te zmiany w sercu powodują upośledzenie przepływu krwi do samego mięśnia sercowego. Pacjenci odczuwają ból za mostkiem (dławicę piersiową) podczas wysiłku, mają duszności i są narażeni na ryzyko niedokrwiennego uszkodzenia serca z następczym zawałem mięśnia sercowego i zgonem.

Przebudowa mięśnia sercowego prowadzi do tak zwanej kardiomiopatii przerostowej, w której szczególnie lewa komora jest pogrubiona i powiększona. Ten pogrubiony mięsień ma większe wymagania żywieniowe i dlatego jest bardziej podatny na niedokrwienie.

Ponadto mięsień ten ulega zwłóknieniu, tracąc tym samym zdolność serca do wydajnego pompowania.

Uszkodzenie zastawek serca powoduje niedomykalność lub wypadanie zastawki mitralnej lub trójdzielnej.

Arytmie lub zaburzenia rytmu serca są częstym objawem choroby Fabry'ego u młodych i aktywnych osób w wieku dwudziestu kilku lat. Stanowią one wysokie ryzyko niewyjaśnionej nagłej śmierci u młodej osoby.

Nawet jedna piąta tych pacjentów ma wszczepiony rozrusznik serca w ciągu swojego życia.

Objawy skórne

Najbardziej uderzającymi objawami choroby Fabry'ego są liczne narośla skórne zwane angiokeratomas. Są to formacje przypominające brodawki.

Najczęściej występują w obszarze między pępkiem a kolanami, na udach, pachwinach i pośladkach. Niektóre z nich są również widoczne w jamie ustnej.

Angiektazje to małe, fioletowo-czerwone kropki, które powstały w wyniku powiększenia się małego naczynia krwionośnego w skórze, którego ściana naczyniowa uległa osłabieniu. Ich liczba wzrasta wraz z wiekiem.

Pacjenci z chorobą Fabry'ego mają trudności z poceniem się. Objaw ten nazywany jest hipohidrozą lub anhidrozą. Komórki gruczołów potowych w skórze i autonomiczny układ nerwowy, który kontroluje wydzielanie z tych gruczołów, są uszkodzone.

Ponieważ pacjent nie może regulować temperatury ciała, cierpi na nietolerancję ciepła lub zimna.

Objawy żołądkowo-jelitowe

Zaburzenia trawienia pojawiają się u pacjentów w młodym wieku i są spowodowane zwiększonym odkładaniem się glikosfingolipidów w zwojach autonomicznych jelita i naczyniach brzusznych.

Pacjenci cierpią na częste biegunki i bóle brzucha, które pojawiają się, gdy występuje zwiększona aktywność jelit, tj. szczególnie po posiłkach. Inne objawy obejmują wzdęcia, nudności i wymioty. Pacjenci cierpią z tego powodu na brak apetytu i znacznie tracą na wadze.

Objawy oczne

Choroba Fabry'ego znacząco wpływa na oczy i wzrok pacjenta. Typowe jest uszkodzenie rogówki oka zwane verticillata rogówki.

Charakteryzuje się ono formacjami w kształcie spirali na rogówce, które są widoczne podczas badania lampą szczelinową przez okulistę.

Ponadto u wszystkich pacjentów występuje zmętnienie rogówki.

Uszkodzenie naczyń krwionośnych oka, zwłaszcza naczyń krwionośnych odżywiających siatkówkę, może powodować pogorszenie ostrości wzroku, a nawet ślepotę.

Zaćma Fabry'ego to nazwa zaćmy podtorebkowej. Soczewka jest zatkana granulkami z nadmiaru lipidów.

Objawy związane ze słuchem

Stukanie, gwizdanie, buczenie, brzęczenie i inne nieprzyjemne dźwięki słyszane w uszach bez żadnych otaczających bodźców nazywane są szumami usznymi. Jest to pierwsza oznaka uszkodzenia słuchu.

Uszkodzenie ucha wewnętrznego i jego naczyń krwionośnych prowadzi do całkowitej głuchoty. Oprócz narządu słuchu, w uchu wewnętrznym znajduje się również narząd równowagi, który utrzymuje stabilność ciała.

W przypadku jego uszkodzenia pacjenci cierpią na zawroty głowy i zaburzenia chodu. Często nie są w stanie utrzymać równowagi.

Inne objawy

Odkładanie się glikosfingolipidów w ścianach naczyń limfatycznych i węzłów chłonnych powoduje upośledzenie drenażu limfatycznego. W rezultacie pojawiają się obrzęki, zwłaszcza w kończynach dolnych. Mogą one również występować w innych miejscach na ciele, zwykle asymetrycznie.

Priapizm to termin określający bolesną erekcję, która występuje bez podniecenia seksualnego lub trwa dłużej niż 4 godziny po stosunku.

Istotnym objawem, który pogarsza jakość życia prawie wszystkich pacjentów, jest pogorszenie samopoczucia psychicznego, depresja, zaburzenia lękowe, a nawet tendencje samobójcze.

Jeśli pacjenci mają przynajmniej pewną aktywność enzymu α-galaktozydazy, obraz kliniczny ich choroby może nie być w pełni rozwinięty. Takie formy nazywane są atypowymi.

Choroba dotyka głównie jednego narządu, np. serca, nerek, oczu itp. Pierwsze objawy pojawiają się później niż w postaci klasycznej, zwykle po 40. roku życia.

Choroba Fabry'ego jest często diagnozowana w późniejszych stadiach, gdy główne układy narządów, serce i mózg, są już nieodwracalnie uszkodzone.

Postawienie tak rzadkiej diagnozy jest trudne, ale należy o tym pamiętać podczas diagnozy.

Kluczowe jest dokładne badanie fizykalne i wywiad z pacjentem, ze szczególnym uwzględnieniem wywiadu rodzinnego. Należy zachować ostrożność, jeśli pacjent zgłasza niewyjaśnione zgony młodszych członków rodziny z powodu incydentów niedokrwiennych, zawałów serca, problemów z nerkami lub układem oddechowym itp.

Badanie powinno koncentrować się na tych oznakach i objawach:

• naczyniaki na skórze
• Angiektazja
• suche dłonie, nietolerancja ciepła
• niewyraźne, zamglone widzenie, wysokie dioptrie
• zaburzenia rytmu serca
• powiększenie serca w badaniu ECHO
• niekurczliwe lub erodowane zastawki
• podwyższony poziom kreatyniny we krwi powyżej normy
• podwyższony poziom białka całkowitego, sodu, obecność glikosfingolipidów w 24-godzinnej zbiórce moczu
• rezonans magnetyczny mózgu
• angiografia naczyń mózgowych
• badanie płuc i plwociny (odkrztuszona plwocina)
• gastrofiberoskopia
• badanie laryngologiczne i audiometria
• morfologia krwi i biochemia krwi
• badanie osadu moczu
• poradnictwo psychologiczne lub psychiatryczne

Biopsje narządów

Polega ona na pobraniu próbki tkanki, która jest następnie badana pod mikroskopem, co nazywane jest badaniem histologicznym.

W chorobie Fabry'ego próbki pobierane są głównie ze skóry, nerek, żołądka, serca lub płuc.

Określana jest ilość nagromadzonych złogów glikosfingolipidów w komórkach.

Badanie aktywności enzymu

Badana jest aktywność enzymu alfa-galaktozydazy A, który jest nieaktywny w chorobie Fabry'ego.

Jest ona wykrywana z osocza i komórek krwi.

Najnowocześniejszym testem enzymatycznym jest metoda fluorymetryczna.

Genetyka

Badania genetyczne mają na celu wykrycie mutacji w genie Xq 22.

Ważne jest, aby przy pierwszej diagnozie przeprowadzić testy genetyczne u innych członków rodziny, co znacznie przyspieszy diagnozę i leczenie.

Możliwe jest również poszukiwanie mutacji genetycznej przed narodzinami potomstwa. Nazywa się to diagnostyką prenatalną.

DNA jest badane z kosmówki, czyli części łożyska, które swobodnie pływają w płynie owodniowym i zawierają informacje genetyczne dziecka. Amniopunkcja, czyli pobranie płynu owodniowego, jest przeprowadzana w 14 tygodniu ciąży i tylko u chłopców.

Klasyczny typ choroby Fabry'ego zaczyna objawiać się u chłopców dość wcześnie w dzieciństwie. Średni wiek pacjentów z pierwszymi trudnościami wynosi od 3 do 10 lat.

Zwykle zaczynają się one od akroparestezji dłoni i stóp, a także zmniejszonej potliwości, nietolerancji ciepła, częstych i silnych gorączek, narośli skórnych i zaburzeń widzenia.

Zajęcie nerek jest zwykle ciężkie i rozpoczyna się już między 20 a 30 rokiem życia.

Około 40 roku życia u pacjentów pojawiają się problemy z sercem i problemy neurologiczne.

W tym wieku pacjenci są już poddawani hemodializie z powodu niewydolności nerek.

Najczęstszą przyczyną zgonów jest zawał mięśnia sercowego, a następnie niewydolność serca i nagły udar niedokrwienny mózgu.

Dzięki leczeniu objawowemu i nowoczesnym metodom diagnostycznym lub analizom genetycznym pacjenci dożywają starszego wieku.

Średni czas przeżycia mężczyzn wynosi 50-60 lat, a kobiety dożywają 60-70 lat ze względu na łagodniejszą niepełnosprawność.