Co to jest mukowiscydoza i jakie są jej objawy? Przyczyny, diagnoza

Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate) jest chorobą dziedziczną, która dotyka wielu narządów ludzkiego ciała. Rozpoznaje się ją po urodzeniu, ale niektóre jej formy mogą zostać zdiagnozowane dopiero w wieku dorosłym.

Uważa się, że najpoważniejszą częścią mukowiscydozy jest uszkodzenie płuc i wątroby, co ostatecznie jest przyczyną skrócenia życia pacjentów z mukowiscydozą.

Leczenie jest złożone i obejmuje objawy we wszystkich układach narządów. Po niepowodzeniu leczenia zachowawczego następuje przeszczep narządu. Transplantacja jest często konieczna w młodym wieku.

Mukowiscydoza jest chorobą znaną od średniowiecza. Jej głównym objawem jest wytwarzanie śluzu, dlatego też nadano jej starszą nazwę - mukowiscydoza.

Pierwszy medyczny opis choroby został sporządzony w 1936 roku przez dr Fanconiego, pediatrę pracującego w Szwajcarii. Z czasem dołączyli do niego inni lekarze i naukowcy, którzy dodali ważne odkrycia do diagnozy.

Jednym z najważniejszych odkryć związanych z tą chorobą było zlokalizowanie genu, którego mutacja powoduje mukowiscydozę i jej objawy.

Odkrycia tego dokonali biolodzy molekularni Robert Williamson i L. C. Tsui, którzy zlokalizowali gen w 1985 roku i z powodzeniem wyizolowali go i jego produkt w 1989 roku.

Gen mukowiscydozy znajduje się na chromosomie 7. Jego produktem jest regulator przewodnictwa przezbłonowego mukowiscydozy (CFTR).

Jest to kanał chlorkowy, który znajduje się w błonach każdej komórki ludzkiego ciała. Przepuszcza on jony chlorkowe na zewnątrz lub do wewnątrz komórki. Mutacje w tym genie powodują dysfunkcję kanału chlorkowego.

Jedno na 2500 dzieci rodzi się z mutacją w genie CFTR. Jest to najczęstsza choroba dziedziczna u rasy kaukaskiej. W przeszłości choroba ta była uważana za śmiertelną, ponieważ dzieci często nie osiągały dojrzałości płciowej.

Dzięki dzisiejszym nowoczesnym metodom leczenia mukowiscydoza jest uważana za chorobę "skracającą życie".

Osoba z mukowiscydozą może dożyć 45 lat.

Jednak nosicielstwo mutacji CFTR jest znacznie bardziej powszechne w populacji. Około jedna na 25 osób jest nosicielem mutacji kanału chlorkowego.

Paradoksalnie, w średniowieczu ludzie ci byli faworyzowani "odpornością" na śmiertelną cholerę (czynnik sprawczy Vibrio cholerae).

Cholera powodowała masywną biegunkę z masywnym wyciekiem soli i wody z organizmu. Ludzie umierali głównie z powodu odwodnienia i zaburzeń środowiska wewnętrznego.

Jednak toksyna cholery nie mogła wiązać się ze zmutowanym kanałem CFTR, dlatego u osób z tą mutacją nie występowała biegunka z wyciekiem chlorków i wody.

Główną przyczyną mukowiscydozy jest mutacja w genie CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), który znajduje się na długim ramieniu chromosomu 7.

W praktyce oznacza to, że oboje rodzice są nosicielami mutacji, zwanymi bezobjawowymi heterozygotami (Aa).

Jeśli ich dziecko odziedziczy recesywny allel (a) od każdego z rodziców, u dziecka rozwinie się choroba (aa). Jeśli oboje rodzice są nosicielami zmutowanego genu, szansa na urodzenie chorego dziecka wynosi 25%.

Choroba jest zawsze dziedziczona horyzontalnie, tj. od rodzica do potomstwa, w dwóch pokoleniach. Obie płcie mogą być dotknięte chorobą w równym stopniu. W przypadku małżeństw spokrewnionych ryzyko wystąpienia mutacji wzrasta.

Obecnie znanych jest około 1500 mutacji, które mogą uszkodzić gen mukowiscydozy i wyłączyć kanał chlorkowy.

Dysfunkcja genu jest definiowana jako całkowita niezdolność genu do działania, niezdolność do integracji z błoną komórkową we właściwym miejscu lub niewystarczająca produkcja genu w organizmie.

Oprócz przenoszenia jonów chlorkowych do i z komórki, kanał chlorkowy pełni wiele innych funkcji.

Reguluje inne kanały błonowe do przemieszczania innych jonów, zakwasza organelle komórkowe (w szczególności aparat Golgiego, który jest aktywnie zaangażowany w transport ważnych produktów), reguluje transport białek do i z komórki oraz jest odpowiedzialny za antybakteryjną i bakteriobójczą zdolność komórek poprzez tworzenie tlenków azotu.

Dysfunkcja kanału chlorkowego powoduje wysoki poziom jonów chlorkowych (Cl) i sodowych (Na) w pocie, dlatego pot dzieci z mukowiscydozą jest słony (NaCl).

Występuje zwiększone wchłanianie sodu w innych ważnych układach narządów, takich jak układ oddechowy, układ pokarmowy (zwłaszcza trzustka, pęcherzyk żółciowy, wątroba, jelita) i układ rozrodczy.

Ponieważ sód jest również wchłaniany do komórek w zwiększonym tempie wraz z wodą, wszystkie wydzieliny wytwarzane przez narządy są odwodnione.

Odwodnienie wydzielin skutkuje gęstym i lepkim śluzem w drogach oddechowych, upośledzonym wydzielaniem enzymów trzustkowych, zagęszczoną żółcią, gęstym śluzem w jelitach, w drogach rodnych i zmniejszoną produkcją plemników.

Upośledzone zakwaszenie (obniżone pH) aparatu Golgiego skutkuje zmniejszoną produkcją ważnych chemicznych związków siarki, które mają funkcję "rozrzedzania" śluzu.

Drugą ważną funkcją aparatu Golgiego jest aktywność sialotransferaz, których zaburzenie skutkuje produkcją asialoglikozydów, które następnie tworzą receptor dla bakterii głównie z grupy gatunków Pseudomonas.

Są to szczepy bakterii oporne na szeroką gamę antybiotyków, których leczenie jest trudne i długotrwałe. Przewlekła kolonizacja tym patogenem jest typowa dla pacjentów z mukowiscydozą.

Mukowiscydoza jest chorobą powodującą uszkodzenie wielu narządów. Dysfunkcja kanałów chlorkowych wpływa na wszystkie narządy, powodując ich postępującą utratę.

Objawy ze strony układu oddechowego

Zagęszczony śluz obecny w drogach oddechowych zatyka szczególnie małe części drzewa oskrzelowego. Ruch maleńkich rzęsek jest również uniemożliwiony. Rzęski to cienkie wypustki błony śluzowej, które oczyszczają drogi oddechowe poprzez swój falisty ruch.

W rezultacie naturalne mechanizmy obronne błony śluzowej dróg oddechowych są zmniejszone. Ponadto wydychane powietrze zawiera niski poziom azotu, który pełni funkcję przeciwdrobnoustrojową.

Te patologiczne procesy skutkują następującymi objawami:

• przewlekłe zapalenie dróg oddechowych o podłożu immunologicznym
• rozstrzenie oskrzeli (rozszerzenie oskrzelików ze stanem zapalnym)
• powstawanie torbieli z obrzeżem tkanki włóknistej (sztywnej i nieelastycznej)
• przewlekłe zapalenie zatok przynosowych - zapalenie zatok przynosowych
• polipy nosa
• powtarzające się infekcje opornymi bakteriami z rodzaju Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae i Burkholderia Cepacia, prowadzące do zespołu cepacia (zapalenie płuc z tworzeniem się ropnia i rozwojem sepsy i niewydolności narządów)
• częste grzybice - infekcje dróg oddechowych przez grzyby
• niewydolność oddechowa (niewydolność płuc) prowadząca do przedwczesnej śmierci
• sztywne palce - spowodowane otwarciem połączeń naczyniowych podczas długotrwałego niedotlenienia (niewystarczający dopływ tlenu do tkanek).

Objawy ze strony układu pokarmowego

W jelitach obecny jest zagęszczony śluz, który utrudnia ruch kosmków jelitowych i zaburza pasaż jelitowy. Dochodzi do niedrożności jelit.

Objaw ten może występować u dziecka już w macicy. Smółka (podobna do stolca płodowego) gromadzi się w jelitach, a dziecko nie jest w stanie wydalić pierwszego stolca po urodzeniu. Rozwija się niedrożność jelit zwana niedrożnością smółkową.

W wieku dorosłym jest to nazywane zespołem dystalnej niedrożności jelit (DIOS). Jest to spowodowane niewystarczającą ilością przyjmowanych płynów lub jedzeniem lepkich pokarmów, takich jak gotowana kukurydza.

Trzustka jest gruczołem, który wydziela płynne soki trzustkowe zawierające enzymy trawienne. Gdy soki te stają się gęste i spływają, przewody gruczołu zostają zablokowane.

Jednak trzustka nie przestaje produkować tych soków. Soki gromadzą się wewnątrz narządu i tworzą torbiele. Torbiele są otoczone twardą zwłókniałą tkanką.

Ciśnienie gromadzącej się wydzieliny i liczne torbiele degradują tkankę trzustki, która stopniowo traci funkcję wytwarzania enzymów.

Wypełnione sokiem torbiele pękają, gdy są przepełnione. Enzymy trawienne wylewają się do otaczających narządów, trawiąc, niszcząc i "skubiąc" otaczające narządy jamy brzusznej.

Stanowi temu towarzyszy silny ból w górnej części brzucha, wokół pępka i poniżej lewego żebra. Stan ten nazywany jest zapaleniem trzustki.

Zapalenie trzustki nawraca epizodycznie. Zapalona tkanka goi się i tworzy zwłókniałą bliznę. Rozwija się mukowiscydoza trzustki. Ten typowy objaw może być pierwszym i jedynym objawem mukowiscydozy.

Powtarzające się stany zapalne trzustki i powstawanie włóknistej blizny uszkadzają również wysepki Langerhansa, które produkują insulinę. Zmniejszone wydzielanie insuliny do krwi prowadzi do rozwoju cukrzycy.

Przewody żółciowe zawierają zagęszczoną żółć, która jest trudna do wydalenia. Dochodzi do zastoju żółci i tworzenia się kamieni żółciowych. Przewlekłe zapalenie prowadzi do martwicy (śmierci) komórek i tworzenia się tkanki włóknistej. Prowadzi to do marskości wątroby.

Zmniejszona odporność błony śluzowej przewodu pokarmowego prowadzi do namnażania się bakterii, zwłaszcza Clostridia. Bakterie te powodują biegunkę, której towarzyszą zaburzenia trzustki z wysoką zawartością tłuszczowych stolców.

Podsumowanie objawów ze strony układu pokarmowego:

• niedrożność jelit
• nawracające zapalenie trzustki
• cukrzyca
• tworzenie się kamieni żółciowych i zapalenie pęcherzyka żółciowego
• marskość wątroby
• biegunka klostridialna
• wypadanie odbytnicy

Niedożywienie u pacjentów z mukowiscydozą

Pacjenci z mukowiscydozą, która powoduje trudności w oddychaniu, przewlekły kaszel i nawracające infekcje, mają zwiększone wymagania żywieniowe.

Słaby pasaż jelitowy, upośledzone wchłanianie składników odżywczych przez gęsty śluz pokrywający błonę śluzową jelit, dysfunkcyjna trzustka i zmniejszona ilość enzymów trawiennych, kamienie żółciowe i upośledzone wydzielanie żółci do jelita powodują upośledzone trawienie i wchłanianie ważnych składników odżywczych, zwłaszcza tłuszczów.

Ponadto połykanie wykasływanego śluzu, bóle brzucha i obecność przewlekłego stanu zapalnego w organizmie zmniejszają apetyt. Pacjenci z mukowiscydozą cierpią zatem na niedożywienie i niedożywienie. Mogą cierpieć na poważne niedobory witamin, zwłaszcza tych rozpuszczalnych w tłuszczach, tj. A, D, E i K.

Objawy ze strony układu rozrodczego

Dojrzewanie płciowe i początek okresu dojrzewania są opóźnione u dzieci z mukowiscydozą. Jest to spowodowane przewlekłym stanem zapalnym i niedożywieniem. Wynika to głównie z braku tłuszczów, które są niezbędne do dojrzewania płciowego i produkcji hormonów płciowych.

Większość mężczyzn (98%) z mukowiscydozą jest bezpłodna. Jest to spowodowane zwężeniem lub "sklejeniem" ścian obu jajowodów.

Jajowody przenoszą plemniki z jąder do cewki moczowej, gdzie są one wydalane podczas wytrysku. Plemniki nie mogą przedostać się z jądra do ejakulatu. Funkcje seksualne są jednak całkowicie zachowane.

Niepłodność u kobiet jest mniej powszechna. 80% kobiet może zajść w ciążę, a nawet urodzić zdrowego noworodka. Poczęcie jest jednak trudniejsze ze względu na gęsty śluz obecny na szyjce macicy, który utrudnia plemnikom przedostanie się do komórki jajowej.

Sama ciąża również niesie ze sobą ryzyko, pogarszając przebieg choroby i zwiększając zapotrzebowanie na tlen i składniki odżywcze. Dlatego konieczne jest wcześniejsze zaplanowanie ciąży, uwzględnienie stanu zdrowia pacjentki i uważne monitorowanie całej ciąży.

W przypadku problemów z zajściem w ciążę można skorzystać z zapłodnienia in vitro w ośrodkach wspomaganego rozrodu.

Gruczoły potowe i mukowiscydoza

Osoby z mukowiscydozą pocą się tak samo jak osoby zdrowe i wydzielają taką samą ilość potu.

Jednak upośledzone wchłanianie soli oznacza, że NaCl nie jest ponownie wchłaniany w przewodzie potowym, dlatego sole te są następnie wydalane na powierzchnię skóry w zwiększonym tempie.

Ta cecha "słonej skóry" była w przeszłości uważana za objaw mukowiscydozy. W rzeczywistości 1-2% pacjentów ma prawidłową funkcję przewodów potowych.

Oprócz typowych objawów choroby, istnieje szereg testów, które mogą potwierdzić diagnozę mukowiscydozy.

Dużym postępem w diagnostyce było wprowadzenie badań przesiewowych całego noworodka w celu potwierdzenia mukowiscydozy.

Polega ono na analizie immunoreaktywnej trypsyny z suchej kropli krwi pobranej z pięty noworodka. W mukowiscydozie parametr ten jest podwyższony we krwi. Jeśli wynik jest pozytywny, dziecko jest dalej badane genetycznie w celu potwierdzenia mutacji genetycznej genu mukowiscydozy.

Innym badaniem laboratoryjnym jest tak zwana jonoforeza pilokarpinowa, która określa zawartość chlorków w pocie. Normalny poziom Cl wynosi do 40 mmol/l. Stężenie wyższe niż 60 mmol/l potwierdza zaburzenie kanału chlorkowego.

Test uznaje się za rozstrzygający, jeśli co najmniej trzy próbki dadzą wynik pozytywny. Test przeprowadza się w wyspecjalizowanych ośrodkach.

Hematologiczne badania krwi i badania czynnika hemokoagulacji wskazują na zaburzenia krwawienia w ciężkim uszkodzeniu wątroby.

Analiza utraty tłuszczu, który jest wydalany z kałem, pokaże stopień upośledzenia funkcji trzustki.

W szczególności szczegółowo badana jest funkcja płuc. Ważne badania obejmują prześwietlenie klatki piersiowej, które pokaże zmiany w miąższu płuc.

Innym badaniem funkcjonalnym płuc jest spirometria. Pacjent wydycha powietrze do rurki. Na podstawie pomiarów przepływu powietrza lekarz ocenia pojemność funkcjonalną płuc, a tym samym stopień uszkodzenia tkanki płucnej.

Badanie mikrobiologiczne odkrztuszonej plwociny, wymazów z nosa lub migdałków może wykazać obecność patogenów, takich jak Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae lub Burkholderia cepacia, które są typowymi bakteriami atakującymi układ oddechowy pacjentów z mukowiscydozą.

Badanie na obecność tych patogenów wymaga długotrwałej hodowli (wyhodowanie bakterii z wymazu), a także długiego leczenia.

Oprócz obrazowania rentgenowskiego płuc i jamy brzusznej stosuje się również ultrasonografię (USG) wątroby, pęcherzyka żółciowego lub trzustki lub skanowanie HRCT. HRCT monitoruje zakres rozstrzeni oskrzeli i rozedmy płuc.

Jeśli w rodzinie występuje mukowiscydoza, przed planowaną ciążą można przeprowadzić poradnictwo genetyczne. Obecnie możliwa jest również diagnostyka prenatalna, tj. badanie genetyczne dziecka przed urodzeniem.

Pierwsze objawy mukowiscydozy najczęściej pojawiają się w dzieciństwie.

Jednak w ostatnich dziesięcioleciach 30% pacjentów z mukowiscydozą zostało zdiagnozowanych w wieku dorosłym.

Są to łagodniejsze formy mukowiscydozy, które mają objawy tylko z jednego układu narządów, np. niepłodność. Gdy niepłodność jest badana w wieku dorosłym, można stwierdzić zmniejszoną funkcję kanału chlorkowego z powodu mutacji genetycznej w mukowiscydozie.

Na obecność mukowiscydozy w okresie niemowlęcym wskazują typowe objawy, takie jak niedrożność jelit (niedrożność smółkowa) u noworodka bezpośrednio po urodzeniu. Drugim podejrzanym objawem u noworodka jest przedłużająca się żółtaczka noworodkowa.

Dzieci w wieku przedszkolnym często cierpią na wczesne polipy nosa (narośla błony śluzowej nosa) i nawracające infekcje zatok.

U starszych dzieci występują już poważniejsze objawy, takie jak zaburzenia czynności wątroby, usztywnienie i zwłóknienie wątroby, kaszel z krwawym śluzem lub zaburzenia dojrzewania płciowego (opóźnione dojrzewanie płciowe).

Przez całe życie pacjenci cierpią na nawracające stany zapalne dróg oddechowych, zarówno górnych dróg oddechowych, jak i płuc.

Innym objawem mukowiscydozy jest kaszel z odkrztuszaniem ropnego śluzu zawierającego bakterie typowe dla mukowiscydozy, a mianowicie Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia i Haemophilus influenzae.

Przy przedłużającym się niedostatecznym stężeniu tlenu we krwi, naczynia krwionośne w opuszkach palców zaczynają się kompensacyjnie otwierać i powiększać. Objaw ten nazywany jest palcami pałeczkowatymi.

Z biegiem czasu pogarszają się wszystkie funkcje dotkniętych narządów. Pojawiają się powtarzające się stany zapalne trzustki, cukrzyca, kolka żółciowa z kamieniami żółciowymi, zaburzenia czynności wątroby, tłuszczowe stolce, niedobór witamin z niedożywieniem.

Pacjenci w wieku rozrodczym cierpią na niepłodność, zwłaszcza mężczyźni. Kobiety są w stanie zajść w ciążę, ale ciąża jest skomplikowana zarówno dla matki, jak i płodu.

Przeżywalność pacjentów z mukowiscydozą znacznie wzrosła dzięki dostępności nowoczesnych metod leczenia. W przeszłości żyli oni maksymalnie 10-15 lat. Obecnie pacjenci dożywają 45 lat lub więcej.

Przyczyną śmierci jest najczęściej niewydolność oddechowa, zakażenie dróg oddechowych z posocznicą lub krwawienie z żylaków przełyku w marskości wątroby.