Czym jest choroba Pompego, jakie są jej objawy, przyczyny i diagnoza?

Choroba Pompego jest chorobą, która atakuje mięśnie w całym ciele. Przyczyną jest brak enzymu, który utracił swoją aktywność z powodu mutacji genetycznej.

W związku z tym w komórkach gromadzą się duże ilości glikogenu, powodując uszkodzenia i stopniową utratę masy mięśniowej.

Choroba staje się groźna dla życia, jeśli dotyczy mięśni oddechowych i serca.

W literaturze choroba ta może być określana wieloma innymi synonimicznymi nazwami, takimi jak niedobór kwaśnej maltazy (AMD), glikogenoza typu II (GSD), glikogenoza typu II lub niedobór kwaśnej alfa-glukozydazy.

Przełom w diagnozowaniu i leczeniu choroby Pompego nastąpił na początku XXI wieku wraz z wprowadzeniem testu przesiewowego suchej kropli krwi i enzymatycznej terapii zastępczej.

Choroba objawia się osłabieniem mięśni, które - jeśli nie jest leczone - postępuje i skraca oczekiwaną długość życia pacjenta.

Choroba została po raz pierwszy opisana w 1932 r. przez Holendra Johannesa C. Pompe'a. Badał on mikroskopowo mięśnie niemowląt, które zmarły na nieznaną chorobę w ciągu 7 miesięcy od urodzenia. Wspólną cechą ich choroby było powiększone serce.

Zauważył, że w mięśniach tych dzieci znajdowały się małe guzki glikogenu polisacharydowego.

Dopiero kilka lat później odkryto przyczynę odkładania się glikogenu w mięśniach, którą był niedobór pewnego enzymu.

Oprócz bycia patologiem, Pompe był także bojownikiem i przeciwnikiem faszyzmu. Podczas II wojny światowej został stracony jako ostrzeżenie dla innych przeciwników reżimu. W tym czasie miał zaledwie 44 lata.

Na jego cześć choroba została nazwana chorobą Pompego.

Częstość występowania tej choroby na całym świecie jest niezwykła - około 1 na 40 000 osób na nią cierpi. Jednak geograficzne rozprzestrzenianie się choroby nie jest jednolite i istnieją pewne różnice etniczne.

W populacji Afroamerykanów częstość występowania jest nieco wyższa i wynosi około 1 na 14 000.

W rzeczywistości liczba ta może być wyższa. Wiele osób cierpi na tę chorobę, ale nie zostały one jeszcze prawidłowo zdiagnozowane lub nie są tego świadome.

W 2004 r. utworzono globalny rejestr choroby Pompego, w którym zarejestrowano ponad 1200 pacjentów z 29 krajów.

Choroba Pompego jest chorobą genetyczną spowodowaną mutacją genu enzymu zwanego alfa-glukozydazą lub synonimem kwaśnej maltazy. Enzym ten zaburza metabolizm węglowodanów.

Glikogen jest polisacharydem, który znajduje się jako magazyn energii w wątrobie i mięśniach. Jego mikroskopijny kształt jest rozgałęziony. Możemy myśleć o nim jak o szczotce do czyszczenia butelek.

Te rozgałęzione włókna składają się z cząsteczek glukozy, które są głównym źródłem energii dla organizmu. Kiedy organizm potrzebuje szybko uzupełnić energię, "gryzie" glikogen.

Aby rozłożyć glikogen na glukozę, organizm stworzył enzym alfa-glukozydazę (GAA).

Jeśli aktywność tego enzymu jest obniżona lub jest on całkowicie nieobecny, glikogen nie może zostać wykorzystany. Niewykorzystany glikogen gromadzi się w wątrobie, sercu i mięśniach szkieletowych. Powoduje to chorobę mięśni - miopatię - główną cechę choroby Pompego.

Glikogen, którego komórki nie mogą wykorzystać, jest przechowywany w specjalnych organellach zwanych lizosomami. Nagromadzenie glikogenu uruchamia proces komórkowy zwany autofagią, w którym komórka "zjada" samą siebie.

Nagromadzenie lizosomów w komórce mięśniowej uszkadza ją również mechanicznie poprzez zakłócenie aparatu kurczliwego włókien mięśniowych.

Najbardziej dotknięte są mięśnie oddechowe. Dlaczego tak się dzieje, jeszcze nie wiemy.

Oprócz zaniku mięśni, w chorobie tej dochodzi również do uszkodzenia nerwów.

Glikogen gromadzi się w komórkach Schwanna, które tworzą osłonkę ochronną nerwu, oraz w splotach nerwów krezkowych, które są odpowiedzialne za przywspółczulne unerwienie przewodu pokarmowego, co zapewnia wydalanie treści jelitowej oraz wydzielanie enzymów, kwasów i hormonów.

W OUN glikogen gromadzi się w rdzeniu kręgowym, pniu mózgu i komórkach glejowych, jednak jego nadmiar w nerwach obwodowych i OUN nie powoduje objawów klinicznych.

Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że rodzice nie muszą być chorzy, mogą być jedynie nosicielami mutacji genetycznej, a choroba ujawni się u ich potomstwa.

Każda osoba ma 46 chromosomów, z których połowa jest dziedziczona od matki, a połowa od ojca.

Jeśli oboje rodzice są nosicielami mutacji (pozornie zdrowi), ich dziecko ma 25% ryzyka klinicznego rozwoju choroby Pompego, 50% ryzyka bycia jedynie nosicielem cechy recesywnej i 25% szansy na bycie całkowicie zdrowym.

Objawy choroby Pompego wahają się od bardzo ciężkiego przebiegu, szybko postępującego i śmiertelnego u noworodków i niemowląt, do późnych objawów w wieku dorosłym z powolnym postępem.

Istnieją trzy postacie choroby Pompego, które dzieli się w zależności od wieku wystąpienia objawów - postać dziecięca, młodzieńcza i dorosła.

To, czy choroba objawia się natychmiast po urodzeniu, czy dopiero w wieku dorosłym, zależy od aktywności enzymu GAA.

U noworodków z objawami choroby Pompego aktywność jest prawie zerowa. W postaci młodzieńczej aktywność GAA waha się od 1% do 10%. Pacjenci z postacią dorosłą mają zachowaną aktywność enzymu na poziomie 5-30%.

Pacjenci z dorosłą postacią choroby Pompego stanowią większość, około 70%.

Postać dziecięca

Jest to postać choroby o najcięższym i najszybciej postępującym obrazie klinicznym. Takie dziecko ma objawy natychmiast po urodzeniu.

Dziecko przypomina szmacianą lalkę, z hipotonią mięśniową i osłabieniem. Obecne jest bardzo powiększone serce (kardiomegalia), powodujące poważne zaburzenia rytmu i niewydolność serca.

U dziecka możemy znaleźć powiększoną wątrobę - hepatomegalię.

Niemowlęta umierają około 1 roku życia z powodu niewydolności oddechowej i niewydolności serca.

Postać młodzieńcza

Ten typ choroby objawia się od 1. do 18. roku życia. Wśród pierwszych objawów może być opóźniony rozwój ruchowy malucha, np. późne rozpoczęcie chodzenia.

Później dziecko jest niezdarne, nie znosi wysiłku fizycznego i nie chce się bawić, biegać ani ćwiczyć tak często jak jego rówieśnicy.

Później zauważalna jest hipotrofia mięśni szkieletowych, zwłaszcza kończyn górnych i tułowia.

Mięśnie oddechowe również ulegają uszkodzeniu. Powoduje to niewydolność oddechową, która może być wczesnym objawem choroby u niektórych pacjentów. Dziecko lub nastolatek już dyszy ciężko podczas lekkiej aktywności fizycznej, rozmowy, a nawet jedzenia.

Przebieg choroby jest dość progresywny. Dzieci, które zachorują około 1 roku życia, umierają z powodu niewydolności oddechowej przed ukończeniem 6 roku życia. Jeśli choroba rozwinie się później, u starszych dzieci lub w okresie dojrzewania, przeżywają one do wieku dorosłego, do około 25 roku życia.

Postać dorosła

Pierwsze objawy choroby pojawiają się w 3-4 dekadzie życia. W ciągu życia mogą pojawić się łagodne objawy, takie jak słaba tolerancja chodzenia po schodach i wzniesieniach oraz niezdolność do radzenia sobie z dłuższymi okresami chodzenia, biegania wytrzymałościowego i innych aktywności.

Większość osób z tymi objawami nie szuka pomocy medycznej.

Później zauważalne są zmiany fizyczne, takie jak wystające łopatki, skolioza, wychudzone kończyny z powodu zaniku mięśni, chód kaczkowaty, zgarbiony kręgosłup krzyżowy, trudności ze wstawaniem z pozycji siedzącej i inne.

Połowa pacjentów zgłasza się do lekarza tylko wtedy, gdy ma trudności z oddychaniem. Pacjenci początkowo oddychają tylko podczas lekkich czynności, później także w spoczynku.

W tej postaci występuje jedynie łagodne zajęcie serca lub jego brak.

Najczęstsze trudności pacjentów z chorobą Pompego:

• Niezdolność do chodzenia po schodach i wzniesieniach.
• osłabienie podczas wstawania z krzesła
• chwiejny chód, zwany również kaczkowatym lub krótkowzrocznym
• potykanie się podczas chodzenia i częste upadki
• osłabienie podczas podnoszenia rąk nad głowę, niemożność utrzymania rąk podczas czesania i mycia włosów
• problemy podczas biegania
• ból i skurcze mięśni
• wystające łopatki
• skolioza kręgosłupa
• szybka duszność podczas aktywności fizycznej i ćwiczeń
• trudności w oddychaniu podczas snu, bezdech senny
• nawracające infekcje górnych dróg oddechowych
• budzenie się z bólem głowy
• znaczne zmęczenie w ciągu dnia
• osłabienie mięśni żucia podczas żucia, trudności w połykaniu pokarmu
• niezdarny język
• niewyraźna mowa
• refluks żołądkowo-przełykowy

Obraz kliniczny

W diagnostyce choroby Pompego decydujący jest charakterystyczny obraz kliniczny choroby. U niemowląt objawy są natychmiast widoczne. Uogólnione osłabienie mięśni i niskie napięcie mięśniowe to główne objawy, które zwracają uwagę na chorobę.

W młodocianych i dorosłych postaciach objawy mogą nie być jawne, ale mogą pojawiać się stopniowo.

Ważne jest, aby myśleć diagnostycznie o innych przyczynach osłabienia mięśni, np. różnych postaciach dystrofii mięśniowych, zapaleniu mięśni, miopatiach metabolicznych itp.

Analiza biochemiczna krwi

W próbkach krwi stwierdza się niezwykle podwyższony poziom kinazy kreatynowej (CK), enzymu występującego w cytoplazmie komórek, zwłaszcza w mięśniach szkieletowych, sercu i mózgu.

Podwyższony poziom stwierdza się we krwi w przypadku uszkodzenia komórek mięśniowych, uszkodzenia mięśnia sercowego, np. po zawale serca lub uszkodzenia bariery krew-mózg.

Jego wartości mogą być również podwyższone po ekstremalnym wysiłku mięśniowym, po wstrzyknięciach domięśniowych, po urazach, w chorobach nerek, a także w innych chorobach mięśni, takich jak dystrofie mięśniowe.

Badanie elektromiograficzne

Elektromiografia (EMG) jest pomocniczym badaniem neurologicznym, które dostarcza informacji na temat aktywności elektrycznej mięśni. Oprócz diagnozowania chorób mięśni, jest ono również wykorzystywane w badaniu wielu chorób neurologicznych.

W badaniu tym do mięśnia wprowadza się igłę, która służy jako elektroda. Słaby impuls elektryczny jest wysyłany do badanej części mięśnia. Powoduje to podrażnienie sąsiedniego włókna nerwowego, co objawia się tikiem mięśniowym.

Wynik jest wyświetlany na monitorze w postaci krzywych.

W chorobie Pompego obserwuje się kilka niespecyficznych patologii krzywych EMG. Wynik powinien być zawsze skorelowany z innymi badaniami.

Biopsja mięśni

Biopsja mięśni, tj. chirurgiczne usunięcie fragmentu mięśnia i jego badanie histopatologiczne pod mikroskopem, jest niezbędna do zdiagnozowania choroby Pompego.

Jednak nie wszystkie mięśnie są w równym stopniu uszkodzone, dlatego możliwe jest uzyskanie fałszywie ujemnego wyniku, jeśli próbka zostanie pobrana z mięśnia, który nie jest uszkodzony przez nagromadzenie glikogenu.

Dowody aktywności enzymatycznej

Bardzo specyficznym testem potwierdzającym diagnozę choroby Pompego jest wykazanie zmniejszonej lub braku aktywności enzymu alfa-glukozydazy.

Badane są tkanki zawierające lizosomy - organelle komórkowe, w których nagromadził się glikogen. Odpowiedni materiał obejmuje krew zawierającą limfocyty, skórę lub włókna mięśniowe uzyskane w wyniku biopsji.

Stosunkowo nowoczesną metodą jest oznaczanie aktywności enzymu alfa-glukozydazy z suchej kropli krwi. Test ten został wynaleziony w 2001 r. Jego prostota sprawia, że nadaje się do badań przesiewowych, tj. aktywnego poszukiwania pacjentów z chorobą Pompego.

W przypadku wyniku pozytywnego diagnozę należy potwierdzić badaniem enzymu GAA z limfocytów, fibroblastów, mięśni lub badaniem genetycznym.

Badanie genetyczne

Jest to analiza DNA, która wykrywa obecność mutacji w genie alfa-glukozydazy. Obecnie znanych jest około 300 mutacji genetycznych, które mogą wpływać na ten gen i powodować niedobór GAA.

Przebieg choroby Pompego zależy od kilku czynników:

• postaci choroby
• aktywności enzymu GAA
• wieku, w którym pojawiają się pierwsze objawy
• prawidłowej diagnozy i odpowiedniego leczenia

Najcięższy przebieg ma postać dziecięca, która charakteryzuje się niemal zerową aktywnością enzymu alfa-glukozydazy.

Tylko 20% dzieci z chorobą Pompego żyje dłużej niż 1 rok. Umierają one z powodu niewydolności oddechowej lub niewydolności serca.

Przynajmniej pewna aktywność GAA jest obecna w młodocianych i dorosłych postaciach choroby, więc jej przebieg może nie być tak szybko postępujący jak w przypadku postaci niemowlęcej.

Największym ryzykiem, które skraca życie pacjentów z tą chorobą, jest zajęcie mięśni oddechowych. Średnio pacjenci muszą być poddawani sztucznej wentylacji płuc między 30. a 50. rokiem życia.

Badania obserwacyjne wykazały, że między pierwszymi objawami a wprowadzeniem wentylacji upływa średnio 15 lat.

Postęp choroby jest zatem zmienny. Większość pacjentów stopniowo zaczyna poruszać się na wózku inwalidzkim i wymaga pomocy innej osoby przez cały dzień.

Niewydolność oddechowa jest najczęstszą przyczyną śmierci.